SBFI-26

Formula

C₂₈H₂₂O₄

Molar mass

422.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

1002969

First described

Décrit en 2012 par William T. Berger, Martin Kaczocha, Iwao Ojima, Dale G. Deutsch et leurs collègues de l'université Stony Brook, dans PLoS ONE 7(12) e50968. La molécule est issue d'un criblage virtuel de plus d'un million de composés de la chimiothèque ChemDiv avec le logiciel DOCK, ciblant FABP7 ; 48 candidats ont ensuite été évalués expérimentalement sur FABP5. Les structures cristallographiques des complexes avec FABP5 et FABP7 ont été publiées en 2017.

Origin

An entirely synthetic compound, absent from cannabis as from any other plant. Its diaryl cyclobutane core, termed truxillate, is nonetheless found in incarvillateine, a monoterpene alkaloid of Incarvillea sinensis used in traditional Chinese medicine against rheumatic pain. This structural kinship was noted by the authors of the discovery, even though incarvillateine itself shows no measurable affinity for FABP3, FABP4, FABP5 or FABP7 and acts through the adenosine receptors.

InChIKey

NVOKBONTLOAJKA-ZCCOPBOASA-N

Editorial estimate, not clinical.

SBFI-26 is a 1-naphthyl monoester of α-truxillic acid, identified in 2012 by virtual screening of more than a million compounds. Its mechanism is indirect: the molecule competitively inhibits FABP5 and FABP7, the cytosolic chaperones that convey anandamide to the endoplasmic reticulum where the enzyme FAAH degrades it. By blocking this transport, SBFI-26 raises brain anandamide concentrations in mice, and does so selectively, since the levels of 2-AG, PEA and OEA remain unchanged. The molecule does not itself bind to CB1 or CB2. The antinociceptive effects observed in rodents are abolished by rimonabant, a CB1 antagonist, and by GW6471, a PPARα antagonist, but neither by SR144528, a CB2 antagonist, nor by naloxone, which places the action downstream of the rise in anandamide. Unlike a CB1 agonist, SBFI-26 causes neither catalepsy, nor hypothermia, nor reduced locomotor activity, and it did not induce conditioned place preference. The affinities remain in the micromolar range, which is modest for a pharmacological tool, and human data are entirely lacking: no clinical trial has been conducted.

No biosynthetic pathway: SBFI-26 is produced by no living organism. The scaffold arises from a [2+2] photodimerisation of cinnamic acids, which forms the cyclobutane ring of truxillic acid, followed by partial esterification with 1-naphthol. The compound is used in racemic form.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic compound, absent from cannabis as from any other plant. Its diaryl cyclobutane core, termed truxillate, is nonetheless found in incarvillateine, a monoterpene alkaloid of Incarvillea sinensis used in traditional Chinese medicine against rheumatic pain. This structural kinship was noted by the authors of the discovery, even though incarvillateine itself shows no measurable affinity for FABP3, FABP4, FABP5 or FABP7 and acts through the adenosine receptors.

Status

Unscheduled

Monoester 1-naphtylique de l'acide α-truxillique : cycle cyclobutane portant deux fonctions carboxyliques en positions 1 et 3 et deux substituants phényle en positions 2 et 4, l'une des fonctions acides restant libre tandis que l'autre est estérifiée par le 1-naphtol. Configuration trans-(2S,4S) pour l'énantiomère observé en cristallographie. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes.

Les données sont fragmentaires. Administré par voie intrapéritonéale chez la souris, SBFI-26 est actif vers 20 mg/kg, avec un effet antinociceptif mesurable dans l'heure qui suit l'injection. La pénétration cérébrale après administration systémique reste faible, ce qui a conduit les auteurs à décrire l'essentiel de l'action comme périphérique. Les concentrations tissulaires dans la patte injectée décroissent rapidement en moins d'une heure. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est disponible.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour SBFI-26. La fonction ester laisse attendre une hydrolyse par les estérases plasmatiques et tissulaires, mais cette hypothèse n'a pas été vérifiée expérimentalement et les métabolites n'ont pas été caractérisés.

Aucune étude de toxicité réglementaire n'a été publiée. Dans les travaux comportementaux chez la souris, des doses intrapéritonéales de 5, 20 et 40 mg/kg n'ont produit ni préférence de place conditionnée, ni modification de l'activité locomotrice, ni effet anxiogène ou anxiolytique, ni atteinte de la mémoire de reconnaissance ou du comportement social. Les auteurs concluent à l'absence de potentiel de dépendance dans ces conditions. Ces observations portent sur des expositions brèves chez le rongeur : elles ne renseignent ni sur la toxicité chronique, ni sur la sécurité chez l'humain, où les données manquent entièrement.

Aucune méthode de dépistage de routine n'existe, le composé n'étant ni recherché en toxicologie clinique ni suivi en criminalistique. Les laboratoires de recherche le quantifient par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Il échappe aux tests immunochimiques cannabis, qui ciblent les métabolites du THC.

1. 1.Berger WT, Ralph BP, Kaczocha M, Sun J, Balius TE, Rizzo RC, Haj-Dahmane S, Ojima I, Deutsch DG. Targeting fatty acid binding protein (FABP) anandamide transporters, a novel strategy for development of anti-inflammatory and anti-nociceptive drugs. PLoS ONE. 2012;7(12):e50968.PMID 23236415
2. 2.Kaczocha M, et al. Inhibition of fatty acid binding proteins elevates brain anandamide levels and produces analgesia. PLoS ONE. 2014;9(4):e94200.DOI 10.1371/journal.pone.0094200
3. 3.Hsu HC, et al. The anti-nociceptive agent SBFI-26 binds to anandamide transporters FABP5 and FABP7 at two different sites. Biochemistry. 2017.
4. 4.Peng X, Studholme K, Kanjiya MP, et al. Fatty-acid-binding protein inhibition produces analgesic effects through peripheral and central mechanisms. Molecular Pain. 2017;13.DOI 10.1177/1744806917697007
5. 5.Kaczocha M, et al. Examination of the addictive and behavioral properties of fatty acid-binding protein inhibitor SBFI26. Frontiers in Psychiatry. 2016;7:54.DOI 10.3389/fpsyt.2016.00054
6. 6.PubChem, composé CID 1002969 (SBFI-26), National Library of Medicine.