SR144528

Formula

C₂₉H₃₄ClN₃O

Molar mass

476.10 g·mol⁻¹

CAS

192703-06-3

PubChem CID

3081355

First described

Décrit en février 1998 par Murielle Rinaldi-Carmona, Francis Barth et leurs collègues de Sanofi Recherche, dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sous le code de développement SR 144528. La publication le présente comme le premier antagoniste puissant, sélectif et actif par voie orale du récepteur cannabinoïde CB2. La molécule n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique et sert depuis lors d'outil pharmacologique de référence pour identifier les effets passant par le CB2.

Origin

An entirely synthetic molecule, arising from Sanofi's medicinal-chemistry work on the diarylpyrazole series opened by rimonabant. It exists neither in cannabis nor in any other living organism, and its existence is confined to the laboratory, where it circulates as a research reagent and analytical standard.

InChIKey

SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N

Editorial estimate, not clinical.

SR144528 is the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoid receptor, described in 1998 by the teams at Sanofi Recherche. Its affinity for CB2 is subnanomolar whereas its affinity for CB1 is about 700 times lower, a selectivity that made it the reference tool for attributing, or not, an observed effect to the CB2 receptor. It blocks at nanomolar concentrations the responses induced by CB2 agonists, namely inhibition of adenylyl cyclase, activation of the p42 and p44 MAP kinases and B-lymphocyte activation, without touching the equivalent CB1-dependent pathway. The literature has also established that it is not a simple blocker: SR144528 behaves as an inverse agonist, reversing the constitutive activity of CB2 and acting on type V and type II adenylyl cyclases through a Gi protein-dependent mechanism. What research subsequently brought to light qualifies its status as a clean tool: the molecule inhibits acyl-CoA cholesterol acyltransferase independently of CB2, and exerts inverse agonist activity at the orphan receptor GPR6, two off-target actions that may contribute to effects attributed to CB2 blockade. No human data exist, either on pharmacokinetics or on tolerability: the molecule has never left the laboratory and its metabolism has not been characterised.

No natural biosynthetic pathway. SR144528 is a product of organic synthesis in the diarylpyrazole class, obtained by building the diarylated pyrazole core and then forming a carboxamide bearing a fenchyl group. The molecule has never been isolated from a plant, a fungus or an animal tissue, and no known enzyme produces it.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, arising from Sanofi's medicinal-chemistry work on the diarylpyrazole series opened by rimonabant. It exists neither in cannabis nor in any other living organism, and its existence is confined to the laboratory, where it circulates as a research reagent and analytical standard.

Status

Unscheduled

Diarylpyrazole-3-carboxamide de synthèse : un noyau pyrazole portant un groupe 4-chloro-3-méthylphényle en position 5, un groupe 4-méthylbenzyle sur l'azote 1, et une fonction carboxamide en position 3 substituée par un groupe fenchyle, c'est-à-dire un bicycle saturé de type 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yle. La molécule appartient à la même série chimique que le rimonabant, mais elle n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux ni avec les endocannabinoïdes.

Les seules données disponibles proviennent de l'animal. Administré par voie orale chez la souris, SR144528 déplace la liaison d'un radioligand sur les récepteurs CB2 de la rate à faible dose et avec une durée d'action longue, alors qu'il ne déplace pas la liaison sur les récepteurs CB1 du cerveau par cette même voie : la distribution est donc essentiellement périphérique. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'existe, la molécule n'ayant jamais été administrée à l'homme dans un essai publié, et ni la biodisponibilité, ni le volume de distribution, ni la demi-vie ne sont documentés chez l'espèce humaine.

Le métabolisme de SR144528 n'a pas fait l'objet d'une caractérisation publiée : les voies d'oxydation, les isoenzymes du cytochrome P450 impliquées et les métabolites formés ne sont pas décrits dans la littérature accessible. Les travaux disponibles portent sur la pharmacologie du récepteur et n'abordent pas le devenir de la molécule dans l'organisme.

Les données humaines manquent totalement : SR144528 n'a jamais été évalué chez l'homme, aucun essai clinique ne lui est consacré et aucune étude de toxicité chronique n'a été publiée. Sur cellules et chez l'animal, le principal point de vigilance est une activité hors cible : la molécule inhibe l'acyl-CoA cholestérol acyltransférase, aussi appelée stérol O-acyltransférase, et réduit la synthèse d'esters de cholestérol dans plusieurs modèles de macrophages ainsi que dans les microsomes hépatiques de souris, y compris en l'absence de récepteur CB2. Cette action complique l'interprétation des expériences qui attribuent au seul blocage du CB2 les effets observés, et elle constitue en soi un effet pharmacologique non anticipé sur le métabolisme lipidique. Une action d'agoniste inverse sur le récepteur orphelin GPR6 a également été rapportée. Le produit est distribué comme réactif de laboratoire avec une mention d'usage non humain, et aucun usage en produit de consommation n'est documenté ni défendable en l'état des connaissances.

Aucune méthode de dépistage de routine ne vise SR144528. La molécule ne figure pas dans les panels toxicologiques usuels, ni parmi les substances suivies par le système d'alerte précoce européen sur les nouvelles substances psychoactives, et la littérature ne rapporte aucun cas médico-légal impliquant ce composé, ce qui s'explique par l'absence d'effet de type cannabique et donc d'usage récréatif. Dans les travaux de recherche, l'identification et le dosage reposent sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, à partir d'un étalon analytique commercial.

1. 1.Rinaldi-Carmona M et al. SR 144528, the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoid receptor. J Pharmacol Exp Ther, 1998.PMID 9454810
2. 2.Rhee MH, Kim SK. SR144528 as inverse agonist of CB2 cannabinoid receptor. J Vet Sci, 2002.PMID 12514329
3. 3.Thewke D et al. AM-251 and SR144528 are acyl CoA:cholesterol acyltransferase inhibitors. Biochem Biophys Res Commun, 2009.PMID 19338772
4. 4.Laun AS, Shrader SH, Song ZH. Novel inverse agonists for the orphan G protein-coupled receptor 6. Heliyon, 2018.PMID 30480157
5. 5.PubChem, fiche composé CID 3081355 (SR144528), NCBI.