Taranabant

Formula

C₂₇H₂₅ClF₃N₃O₂

Molar mass

516.00 g·mol⁻¹

CAS

701977-09-5

PubChem CID

11226090

First described

Décrit en 2006 par l'équipe de chimie médicinale de Merck & Co. (Lin, Hagmann, Fong et collaborateurs) dans le Journal of Medicinal Chemistry, sous le code de développement MK-0364. La pharmacologie chez le rongeur a été publiée en 2007, les premières études cliniques chez le volontaire sain en 2008.

Origin

An entirely synthetic molecule. Taranabant exists neither in cannabis nor in any other plant. It was designed by medicinal chemistry at Merck & Co. as a drug candidate against obesity, in the wave of research opened by rimonabant on blockade of the CB1 receptor.

InChIKey

QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Taranabant (MK-0364) is a selective inverse agonist of the CB1 receptor. Unlike a simple antagonist, it lowers the constitutive activity of the receptor in addition to preventing the binding of endocannabinoids. Its affinity for human CB1 is of the order of a tenth of a nanomolar, with a selectivity of about a thousand-fold over CB2, which makes its action essentially central. Positron emission tomography imaging studies have shown that partial occupancy of brain CB1 receptors, of the order of 10 to 40 per cent, sufficed to reduce food intake and increase energy expenditure. The clinical trials did confirm dose-dependent weight loss over 52 weeks, up to about 8 kg against 2.6 kg on placebo for the 4 mg dose, but also a dose-dependent rise in digestive, neurological and above all psychiatric adverse effects. Merck halted the phase III programme in October 2008, and the published conclusion is that the benefit-to-risk ratio did not justify continuing development. No data exist on use outside clinical trials, and the molecule has never been authorised anywhere.

No biosynthetic pathway. Taranabant is an acyclic amide obtained by total organic synthesis, with no plant precursor and no cannabinoid intermediate.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule. Taranabant exists neither in cannabis nor in any other plant. It was designed by medicinal chemistry at Merck & Co. as a drug candidate against obesity, in the wave of research opened by rimonabant on blockade of the CB1 receptor.

Status

Unscheduled

Amide acyclique de synthèse portant un groupe 4-chlorophényle, un groupe 3-cyanophényle et un éther de 5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yle, avec deux centres stéréogènes de configuration (2S,3S). La molécule ne possède aucun squelette terpénophénolique et ne dérive pas du noyau pyrazole du rimonabant, ce qui en fait le chef de file des agonistes inverses CB1 dits acycliques.

Administration orale. Le pic plasmatique survient en 1 à 2,5 heures. La demi-vie terminale rapportée chez le volontaire sain va d'environ 38 à 104 heures selon les doses et les études, avec un état d'équilibre atteint vers le treizième jour de prise répétée et une accumulation modérée, de l'ordre de 1,5 à 1,8 fois sur l'aire sous la courbe. L'exposition croît de façon proportionnelle à la dose sur la gamme étudiée. Un repas riche en graisses augmente la concentration maximale d'environ 14 pour cent et l'aire sous la courbe d'environ 74 pour cent. Un modèle de pharmacocinétique de population construit sur douze études de phase 1 et une étude de phase 2 a conclu qu'aucun ajustement posologique selon les covariables n'était nécessaire.

Élimination essentiellement métabolique, par voie oxydative. Le CYP3A4 est l'enzyme principale décrite chez l'homme : il forme le métabolite monohydroxylé M1, puis oxyde le taranabant et M1 en acides carboxyliques correspondants. Une glucuroconjugaison n'apparaît qu'à l'état de traces. Dans l'étude de bilan de masse au carbone 14 chez l'homme, environ 92 pour cent de la dose ont été retrouvés, dont environ 87 pour cent dans les fèces, ce qui indique une excrétion biliaire et fécale prédominante. Le produit inchangé et les métabolites monohydroxylés constituent les formes circulantes majoritaires.

Le signal de sécurité qui a mis fin au programme est psychiatrique et neurologique. Les essais de 52 et 104 semaines ont montré une augmentation dose-dépendante des effets indésirables digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), neurologiques (vertiges, troubles sensitifs) et psychiatriques (irritabilité, colère, agressivité, anxiété, symptômes dépressifs). Dans un essai de sevrage tabagique, une dépression a été rapportée chez 8,2 pour cent des sujets traités contre 2,5 pour cent sous placebo. Les doses de 6 mg puis de 4 mg ont été interrompues en cours d'étude pour un rapport bénéfice sur risque défavorable. Merck a arrêté le programme de phase III en octobre 2008, et les auteurs ont conclu que le profil global de sécurité et d'efficacité ne justifiait pas la poursuite du développement. En sens inverse, une étude dédiée chez des usagers récréatifs de substances multiples n'a pas mis en évidence de potentiel d'abus, les réponses subjectives ne se distinguant pas du placebo.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est documentée pour le taranabant, qui n'a jamais circulé en dehors des essais cliniques. Les concentrations plasmatiques ont été mesurées dans les études de pharmacocinétique par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, et un marquage au carbone 14 a servi à l'étude de bilan de masse chez l'homme. Les panels toxicologiques usuels ne le recherchent pas.

1. 1.Lin LS et al., Discovery of MK-0364, a novel acyclic cannabinoid-1 receptor inverse agonist for the treatment of obesity, J Med Chem, 2006PMID 17181138
2. 2.Fong TM et al., Antiobesity efficacy of the CB1R inverse agonist MK-0364 in rodents, J Pharmacol Exp Ther, 2007 (Ki CB1 0,13 nM ; occupation cérébrale 30 à 40 pour cent)PMID 17327489
3. 3.Addy C et al., The acyclic CB1R inverse agonist taranabant mediates weight loss by increasing energy expenditure and decreasing caloric intake, Cell Metab, 2008 (occupation CB1 en TEP 10 à 40 pour cent)PMID 18426509
4. 4.Addy C et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamic properties of taranabant in healthy subjects, J Clin Pharmacol, 2008PMID 18258750
5. 5.Addy C et al., Multiple-dose pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of taranabant in healthy male volunteers, J Clin Pharmacol, 2008PMID 18508950
6. 6.Metabolism and excretion of [14C]taranabant in humans, Xenobiotica, 2010 (92 pour cent de récupération, 87 pour cent fécale)PMID 20722472
7. 7.In vitro and in vivo metabolism of taranabant in rats and monkeys, Xenobiotica, 2010 (rôle du CYP3A4, métabolite M1)PMID 20608842
8. 8.Proietto J et al., A clinical trial assessing the safety and efficacy of the CB1R inverse agonist taranabant in obese and overweight patients: low-dose study, Int J Obes (Lond), 2010PMID 20212496
9. 9.Aronne LJ et al., A clinical trial assessing the safety and efficacy of taranabant in obese and overweight patients: a high-dose study, Int J Obes (Lond), 2010 (arrêt des doses 6 mg puis 4 mg)PMID 20157323
10. 10.Randomized, controlled, double-blind trial of taranabant for smoking cessation, Psychopharmacology (Berl), 2010 (dépression 8,2 contre 2,5 pour cent)PMID 20191360
11. 11.Human abuse potential and cognitive effects of taranabant, J Clin Psychopharmacol, 2012PMID 22722508
12. 12.Obesity: Taranabant no longer developed as an antiobesity agent, Nat Rev Endocrinol, 2010PMID 20518102
13. 13.PubChem CID 11226090, Taranabant (identifiants, classification MeSH, statut de développement)
14. 14.ChEMBL CHEMBL220360, données d'activité CB1 et CB2 du taranabant (phase maximale 3)