THC-HSΔ9-THC hemisuccinate

Formula

C₂₅H₃₄O₅

Molar mass

414.50 g·mol⁻¹

CAS

52855-15-9

PubChem CID

162707

First described

Développé à partir des années 1970 puis étudié activement dans les années 1990, notamment par l'équipe de Mahmoud ElSohly à l'université du Mississippi, pour résoudre un problème clinique précis : la biodisponibilité orale du Δ9-THC est faible et très variable, de l'ordre de dix pour cent, du fait d'un effet de premier passage hépatique important. L'hémisuccinate a été conçu comme promédicament administrable par voie rectale, capable de contourner cette étape.

Origin

A semi-synthetic compound, absent from cannabis. It is obtained by esterification of the phenol of Δ9-THC with succinic acid, an operation that leaves a free carboxylic acid function and allows salts to be formed. It was the subject of pharmaceutical development in suppository form, without leading to a marketing authorisation.

InChIKey

YVOODUUYDJKFDY-RTBURBONSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Δ9-THC hemisuccinate is a prodrug of tetrahydrocannabinol designed for rectal administration, a chemical answer to a real pharmacokinetic problem: by the oral route THC shows a bioavailability of only about ten per cent, largely consumed by the hepatic first-pass effect. Esterification of the phenol with succinic acid leaves a free acid function, hence the possibility of forming salts and improving the formulation. The mechanism is that of a strict prodrug: the ester crosses the rectal mucosa then hydrolyses so fast that it is not detectable in plasma, where THC and its metabolites are found instead. In monkeys, the bioavailability of Δ9-THC from this formulation was estimated at 13.5 per cent, with a mean residence time raised to 5.8 hours against 3 hours after intravenous administration. In humans, the study published in 2018 in Medical Cannabis and Cannabinoids reports systemic exposure to Δ9-THC markedly higher than that obtained by capsule, with an area under the curve multiplied by 2.44. Development did not result in a marketed medicine.

No plant route. The compound is a monoester of Δ9-THC: the phenol function at position 1 of the benzo[c]chromene skeleton is esterified by butanedioic acid, whose second acid function remains free. That free acid function is what makes the formation of water-soluble salts possible. It is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Semi-synthetic cannabinoid

Origin

A semi-synthetic compound, absent from cannabis. It is obtained by esterification of the phenol of Δ9-THC with succinic acid, an operation that leaves a free carboxylic acid function and allows salts to be formed. It was the subject of pharmaceutical development in suppository form, without leading to a marketing authorisation.

Status

Narcotic: generic clause

Monoester du Δ9-THC. Le squelette benzo[c]chromène, sa stéréochimie 6aR,10aR et sa chaîne pentyle sont intacts ; seule la fonction phénol en position 1 est estérifiée, par l'acide succinique. La seconde fonction acide de ce diacide reste libre, ce qui distingue l'hémisuccinate des esters simples et lui confère un caractère ionisable, donc la possibilité de sels hydrosolubles. C'est un promédicament au sens strict, dont l'activité dépend entièrement de la libération de la molécule mère.

L'intérêt du composé est intégralement pharmacocinétique. Chez le singe, la biodisponibilité du Δ9-THC à partir de la formulation hémisuccinate est de 13,5 pour cent, avec un temps de séjour moyen de 5,8 heures après administration rectale contre 3 heures par voie intraveineuse, ce qui traduit une libération prolongée. Chez l'humain, l'exposition systémique au Δ9-THC après suppositoire dépasse nettement celle obtenue après gélule, l'aire sous la courbe étant multipliée par 2,44. L'ester parent n'est jamais détecté dans le plasma.

L'hydrolyse de la liaison ester par les estérases est la première étape, et elle est rapide au point d'être quasi complète pendant l'absorption. Le devenir ultérieur est ensuite exactement celui du Δ9-THC libéré : hydroxylation en position 11 par le CYP2C9 pour donner le 11-OH-THC actif, puis oxydation en acide 11-nor-9-carboxy-THC et glucuronidation. La voie rectale réduit la part du premier passage hépatique sans la supprimer.

Le profil de risque est celui du Δ9-THC libéré, aux réserves près qu'impose une cinétique différente : installation plus progressive et durée allongée par rapport à l'inhalation. Les études de tolérance publiées sur la forme suppositoire n'ont pas signalé de toxicité propre à l'ester. Aucune dose de référence n'est établie en dehors du cadre expérimental, et le composé n'a jamais été autorisé comme médicament.

L'ester lui-même n'est pas un marqueur exploitable, puisqu'il ne survit pas à l'absorption. Une exposition se documente par le dosage du Δ9-THC, du 11-OH-THC et de l'acide 11-nor-9-carboxy-THC, en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Aucun profil analytique ne permet de distinguer une administration d'hémisuccinate d'une prise de THC par une autre voie, sinon indirectement par la cinétique des concentrations.

1. 1.Pharmacocinétique et tolérance du Δ9-THC-hémisuccinate en suppositoire (2018)PMID 34676321
2. 2.Biodisponibilité rectale du Δ9-THC à partir de l'ester hémisuccinate chez le singe (1991)PMID 1664466
3. 3.Contourner l'effet de premier passage pour l'usage thérapeutique des cannabinoïdes (1993)PMID 8383856