TM38837

Formula

C₃₀H₂₅Cl₂F₃N₄OS

Molar mass

641.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

49779607

First described

Molécule issue de la recherche interne de la société danoise 7TM Pharma A/S, à Hørsholm, qui la présentait comme un antagoniste CB1 de deuxième génération. Les premières données précliniques ont été rapportées par Nørregaard et ses collègues en 2010, l'imagerie cérébrale chez le primate non humain par Takano et ses collègues en 2014, et l'essai clinique de phase I chez le volontaire sain a été publié par Klumpers et ses collègues en 2013. Le développement s'est interrompu après la cessation d'activité de la société, une partie des travaux précliniques n'ayant été publiée qu'en 2025.

Origin

An entirely synthetic molecule. It is present neither in cannabis nor in any living organism: it was designed in the laboratory as a drug candidate and as a pharmacological tool aimed at CB1 receptors located outside the central nervous system.

InChIKey

VQOCBFYUDSBDCZ-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

TM38837 is an antagonist and inverse agonist of the CB1 receptor, designed to act only on peripheral receptors. Its affinity for CB1 lies around 16 nanomoles per litre, about ten times weaker than that of rimonabant, but its brain penetration is very limited: in the rat, the brain receives close to 1 per cent of the plasma concentration while the liver concentrates about three times more than plasma, owing to active hepatic uptake. A positron emission tomography study in non-human primates confirmed occupancy of brain CB1 receptors markedly lower than that of rimonabant at the plasma concentrations targeted. In 24 healthy volunteers receiving THC, an oral dose of 100 milligrams did not alter the central effects of the cannabinoid, whereas 500 milligrams partially attenuated them; the effect on heart-rate acceleration, which is peripheral in nature, was on the other hand comparable to that of rimonabant, which matches the sought-after profile. In obese rodents, the molecule reduces weight as much as rimonabant without detectable neuronal activation at effective doses, but peripheral selectivity ceases at high doses. Development stopped at the phase I stage after the closure of the company that carried it: no clinical efficacy, no long-term tolerability and no therapeutic benefit are established in humans.

No known biosynthetic pathway. The molecule comes from no organism and is obtained only by chemical synthesis, through construction of a diarylated pyrazole nucleus bearing an arylacetylenic thiophene chain. The processes used belong to the classical medicinal chemistry of pyrazole carboxamides.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule. It is present neither in cannabis nor in any living organism: it was designed in the laboratory as a drug candidate and as a pharmacological tool aimed at CB1 receptors located outside the central nervous system.

Status

Unscheduled

Pyrazole-3-carboxamide 1,5-disubstitué, de la même famille chimique que le rimonabant : noyau pyrazole portant un groupe 2,4-dichlorophényle en position 1, un éthyle en position 4, un carboxamide N-pipéridinyle en position 3, et en position 5 un thiophène substitué par une liaison acétylénique reliée à un phényle trifluorométhylé. Cette extension lipophile et volumineuse distingue la molécule du rimonabant et sous-tend sa faible pénétration cérébrale.

Administration par voie orale. Chez le volontaire sain, le profil plasmatique est plat comparé à celui du rimonabant, et la modélisation pharmacocinétique de population a estimé une demi-vie terminale très longue, de plusieurs centaines d'heures. La distribution constitue le point central : chez le rat, les concentrations cérébrales avoisinent 1 pour cent des concentrations plasmatiques, alors que le foie en contient environ le triple, ce qui traduit une captation hépatique active. Aucune accumulation plasmatique ou cérébrale n'a été observée entre le premier et le dernier jour d'un traitement chronique chez le rat, et la biodisponibilité orale y est apparue satisfaisante.

Les voies de biotransformation et les enzymes impliquées ne sont pas décrites dans la littérature accessible. Les études animales rapportent une clairance faible et une demi-vie terminale longue, ainsi qu'une captation hépatique marquée qui concentre la molécule dans le foie, organe précisément visé par le mécanisme recherché. Aucune donnée publiée ne décrit les métabolites circulants ni les voies d'élimination chez l'humain.

Les données humaines manquent : la molécule n'a été administrée qu'à un petit nombre de volontaires sains, sur une durée courte, dans un seul essai de phase I. Chez le rat, aucun signe d'atteinte hépatique n'a été relevé sur les marqueurs ALAT et ASAT aux doses efficaces, et aucune activation neuronale n'a été détectée dans les régions cérébrales examinées à ces doses. Chez la souris en revanche, la dose orale la plus élevée testée a majoré les réponses de peur conditionnée autant que le rimonabant, ce qui montre que la restriction périphérique cesse de protéger au-delà d'une certaine exposition. Le risque de fond reste celui de la classe : le rimonabant, chef de file à action centrale, a été retiré du marché en raison de troubles dépressifs, anxieux et d'idées suicidaires. Aucune sécurité d'emploi n'est établie chez l'humain, et la demi-vie terminale très longue estimée en clinique constitue en soi un point de vigilance.

Aucune méthode de dépistage en routine n'est décrite pour cette molécule, qui ne présente pas d'usage récréatif documenté et n'apparaît pas dans les circuits de consommation ni dans les signalements de nouvelles substances psychoactives. Les concentrations ont été mesurées dans le plasma et dans les tissus au cours des études cliniques et précliniques, sans que ces dosages relèvent d'une pratique médico-légale établie.

1. 1.Klumpers LE et al., Peripheral selectivity of the novel cannabinoid receptor antagonist TM38837 in healthy subjects, British Journal of Clinical Pharmacology, 2013PMID 23601084
2. 2.Takano A et al., Low brain CB1 receptor occupancy by a second generation CB1 receptor antagonist TM38837 in comparison with rimonabant in nonhuman primates, a PET study, Synapse, 2014PMID 24293119
3. 3.Micale V et al., The Cannabinoid CB1 Antagonist TM38837 With Limited Penetrance to the Brain Shows Reduced Fear-Promoting Effects in Mice, Frontiers in Pharmacology, 2019DOI 10.3389/fphar.2019.00207
4. 4.Cooper ME et al., Efficacy of the Hepatotropic Peripheral CB1R Inverse Agonist TM38837 in Rat Models of Obesity and Metabolic Syndrome, Journal of Molecular and Clinical Medicine, 2025DOI 10.31083/JMCM36687
5. 5.Revue : approches visant à dépasser les effets psychiatriques des antagonistes du récepteur CB1 (PubMed Central)
6. 6.PubChem, fiche du composé CID 49779607 (TM-38837)