URB694

Formula

C₁₉H₂₁NO₃

Molar mass

311.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

44626363

First described

Décrit en 2009 par l'équipe de Daniele Piomelli avec les chimistes des universités d'Urbino et de Parme (Clapper et coll., ChemMedChem 2009), au sein d'une deuxième génération de carbamates d'O-aryle inhibiteurs de la FAAH conçue pour réduire la réactivité avec les carboxylestérases hépatiques qui limitait l'intérêt du composé de référence URB597. Le sigle URB renvoie à l'université d'Urbino. Sa version marquée au carbone 11 sur le carbonyle, appelée [11C]CURB, sert depuis le début des années 2010 de traceur de la FAAH cérébrale en tomographie par émission de positons chez l'humain.

Origin

An entirely synthetic molecule with no natural occurrence: it exists neither in cannabis, nor in any other plant, nor in the human body. It was designed in the laboratory as a tool for studying the endocannabinoid system and is not used in any consumer product. Its legitimate circulation is that of a research reagent and, in radiolabelled form, of an imaging tracer.

InChIKey

KRJOFKFEYDSZAV-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

URB694 is an O-aryl carbamate belonging to the second generation of inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH), the enzyme that degrades anandamide. It does not bind to the cannabinoid receptors: it inactivates FAAH covalently by carbamoylating its catalytic serine, with IC50 values of the order of 5 to 10 nM on rat brain homogenate depending on the preincubation time, a time dependence characteristic of an irreversible mechanism. The cannabinoid effect is therefore indirect, through anandamide accumulation, to which is added a rise in oleoylethanolamide and palmitoylethanolamide, agonists of PPAR-alpha, while 2-arachidonoylglycerol remains unchanged. Unlike its peripherally restricted analogue URB937, the molecule crosses the blood-brain barrier, a property exploited by its carbon-11 labelled version, [11C]CURB, which has become the reference tracer for brain FAAH in positron emission tomography. In rodents, FAAH inhibition reduces anxiety-like behaviour, corrects depressive changes induced by social stress and decreases ventricular arrhythmias, this cardiac effect being abolished by a CB1 antagonist but not by a CB2 antagonist. In squirrel monkeys the molecule attenuates the reinforcing effects of nicotine, but it is itself self-administered at a moderate rate, which URB597 was not: the abuse potential is therefore not nil. Human data are lacking: no therapeutic administration, no clinical trial, no established benefit.

No biosynthetic pathway: the compound comes from no living organism. It is an O-aryl carbamate, described here by chemical class only, combining a cyclohexylamine with a hydroxylated biphenyl.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule with no natural occurrence: it exists neither in cannabis, nor in any other plant, nor in the human body. It was designed in the laboratory as a tool for studying the endocannabinoid system and is not used in any consumer product. Its legitimate circulation is that of a research reagent and, in radiolabelled form, of an imaging tracer.

Status

Unscheduled

Carbamate d'O-aryle : ester de l'acide cyclohexylcarbamique porté par un biphényle hydroxylé, le 6-hydroxy-[1,1'-biphényl]-3-ol. Le groupement hydroxyle donneur d'électrons abaisse la réactivité électrophile du carbamate par rapport à l'URB597. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine à visée thérapeutique n'existe. Les seules expositions humaines documentées concernent la forme radiomarquée [11C]CURB, injectée par voie intraveineuse à dose traceuse de l'ordre du microgramme : elle franchit la barrière hémato-encéphalique et se fixe dans le cerveau, ce qui distingue nettement l'URB694 de son analogue périphérique URB937. L'étude de biodistribution corps entier menée chez six volontaires sains montre une élimination à dominante hépatobiliaire, le foie et la paroi vésiculaire concentrant l'essentiel de l'activité. Chez le rat et chez le singe écureuil, l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse supprime l'activité FAAH dans le cerveau comme dans le foie, à des doses inférieures au milligramme par kilogramme. L'inhibition étant covalente, la durée d'effet dépend de la vitesse de renouvellement de l'enzyme plutôt que de la demi-vie plasmatique du composé. Comparé à l'URB597, l'URB694 présente une meilleure stabilité plasmatique et une solubilité aqueuse supérieure.

La réaction principale est le transfert du groupement cyclohexylcarbamoyle sur la sérine catalytique de la FAAH : l'enzyme reste carbamoylée et le fragment phénolique biphénylique est libéré. C'est précisément cette scission qui rend possible le marquage au carbone 11 sur le carbonyle, le radionucléide demeurant fixé sur l'enzyme. En dehors de cette réaction, le carbamate est sujet à l'hydrolyse chimique et enzymatique ainsi qu'au métabolisme oxydatif hépatique. L'étude de relation structure-stabilité menée sur cette série montre que les substituants donneurs d'électrons portés par le noyau aryle réduisent la réactivité du carbamate, ce qui limite l'attaque par les carboxylestérases hépatiques sans faire perdre de puissance sur la FAAH. Aucune cartographie complète des métabolites humains n'est publiée.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est disponible pour un usage pharmacologique : la molécule n'a jamais été évaluée en essai clinique. Les seules expositions humaines rapportées sont des doses traceuses en imagerie, bien tolérées chez six volontaires sains sans effet indésirable attribué au traceur, ce qui ne préjuge en rien de la tolérance à des doses pharmacologiques. Chez l'animal, la molécule ne produit pas d'effets discriminatifs de type THC ni de type nicotine et n'élève pas la dopamine dans le noyau accumbens, mais un signal d'abus existe : contrairement à l'URB597, l'URB694 a été auto-administré à un rythme modéré par des singes écureuils, comportement supprimé par un antagoniste CB1 comme par un antagoniste de PPAR-alpha. La classe des carbamates comporte par ailleurs un risque d'inhibition croisée des carboxylestérases hépatiques, que la conception de l'URB694 réduit sans l'abolir. Il s'agit d'un réactif de recherche, sans place dans un produit de consommation.

Aucune recherche de routine ne vise cette molécule en toxicologie médicolégale ni en contrôle antidopage : elle n'est ni classée, ni consommée, ni commercialisée comme produit fini. Les travaux précliniques la dosent par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, technique également employée pour suivre l'anandamide et les N-acyléthanolamines associées. La seule application analytique développée à large échelle concerne sa forme radiomarquée [11C]CURB, utilisée en tomographie par émission de positons pour quantifier l'activité de la FAAH dans le cerveau humain, avec une méthode de quantification voxel par voxel validée en 2018.

1. 1.Clapper JR et coll., A second generation of carbamate-based fatty acid amide hydrolase inhibitors with improved activity in vivo, ChemMedChem 2009 (description initiale de l'URB694)PMID 19637155
2. 2.Vacondio F et coll., Structure-property relationships of a class of carbamate-based fatty acid amide hydrolase inhibitors: chemical and biological stability, ChemMedChem 2009PMID 19554599
3. 3.Justinova Z et coll., Effects of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) Inhibitors in Non-Human Primate Models of Nicotine Reward and Relapse, Neuropsychopharmacology 2015PMID 25754762
4. 4.Carnevali L et coll., Cardioprotective effects of fatty acid amide hydrolase inhibitor URB694, in a rodent model of trait anxiety, Scientific Reports 2015PMID 26656183
5. 5.Carnevali L et coll., Antidepressant-like activity and cardioprotective effects of fatty acid amide hydrolase inhibitor URB694 in socially stressed Wistar Kyoto rats, European Neuropsychopharmacology 2015PMID 26391492
6. 6.Boileau I et coll., Whole-body radiation dosimetry of 11C-carbonyl-URB694: a PET tracer for fatty acid amide hydrolase, Journal of Nuclear Medicine 2014PMID 25413137
7. 7.Rusjan PM et coll., Voxel level quantification of [11C]CURB, PLOS ONE 2018PMID 29444138
8. 8.Barbetti M et coll., Social stress-induced depressive-like symptoms and changes in gut microbial and lipidomic profiles are prevented by pharmacological inhibition of FAAH activity in male rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2024PMID 38354897
9. 9.ChEMBL, fiche CHEMBL2314108 (activités IC50 sur FAAH de cerveau de rat)
10. 10.PubChem, composé CID 44626363 (URB694)