URB937

Formula

C₂₀H₂₂N₂O₄

Molar mass

354.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

53394762

First described

Décrit en 2010 par Jason R. Clapper, Guillermo Moreno-Sanz et Daniele Piomelli, avec les équipes de chimie médicinale d'Urbino (Giorgio Tarzia, Andrea Duranti) et de Parme (Marco Mor), dans Nature Neuroscience. Le mécanisme de son exclusion du système nerveux central, le transporteur ABCG2, a été établi en 2011 par la même équipe.

Origin

An entirely synthetic compound, with no known natural occurrence: it exists neither in cannabis nor in any living organism. It was designed as a laboratory pharmacological probe, with the aim of separating the peripheral effects of the endocannabinoid system from its central effects.

InChIKey

CMEQHOXCIGFZNJ-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

URB937 is an O-biphenyl carbamate that covalently inhibits FAAH (fatty acid amide hydrolase), the enzyme responsible for degrading anandamide. On rat brain membranes, the inhibition is measured with an IC50 of 26.8 nM, while monoacylglycerol lipase remains intact and tissue levels of 2-AG do not shift. The molecule does not itself bind to CB1 or CB2: its action proceeds entirely through the accumulation of anandamide, and the analgesic effects observed in rodents are abolished by CB1 antagonists, not by the CB2 antagonist. Its distinctive feature is being a substrate of the efflux transporter ABCG2 (also called BCRP), which turns it back out of the brain and spinal cord; in mice deprived of Abcg2, the same dose reaches the central nervous system. This peripheral restriction has made it the reference tool for showing that cannabinoid signalling in peripheral tissues is enough to modulate the entry of pain signals into the nervous system. The whole literature is preclinical: inflammatory and neuropathic pain, migraine models, bladder overactivity, lung injury. No clinical trial is registered and human data are lacking.

No biosynthesis: URB937 is produced by no organism. It comes from medicinal chemistry, through modification of the aryl carbamate URB597, to which a polar hydroxyl group was added on the proximal phenyl ring, a modification sufficient to make it a substrate for an efflux transporter.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic compound, with no known natural occurrence: it exists neither in cannabis nor in any living organism. It was designed as a laboratory pharmacological probe, with the aim of separating the peripheral effects of the endocannabinoid system from its central effects.

Status

Unscheduled

Carbamate d'O-biphényle, ester de l'acide cyclohexylcarbamique, agissant comme inhibiteur covalent de sérine hydrolase. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

Les données disponibles concernent uniquement le rongeur. Chez le rat, la biodisponibilité orale est de 36 %, le pic plasmatique survient vers 60 minutes et la demi-vie est d'environ 162 minutes. Le point remarquable est la distribution : le composé reste indétectable dans le cerveau aux doses qui inhibent complètement la FAAH hépatique, avec une dose efficace médiane de 0,9 mg/kg pour le foie contre 20,5 mg/kg pour le cerveau. Cette exclusion tient au transport actif par ABCG2, dont URB937 est substrat pour les orthologues murin et humain ; le même mécanisme restreint l'accès aux tissus placentaires et fœtaux chez la femelle gestante.

Le mécanisme d'action repose sur une carbamoylation covalente du nucléophile catalytique de la FAAH, qui libère la partie phénolique de la molécule et inactive durablement l'enzyme. Les travaux publiés n'ont pas cartographié les métabolites circulants ni identifié les isoformes du cytochrome P450 impliquées, si bien que le devenir métabolique complet reste non caractérisé.

La tolérance a été évaluée chez le rat par voie orale, en administration unique puis répétée pendant deux semaines, à des doses très supérieures aux doses pharmacologiques et allant jusqu'à 1000 mg/kg. Aucun décès n'a été observé, l'examen macroscopique et l'histopathologie n'ont révélé aucune anomalie, et la courbe de poids est restée normale ; les variations de prise alimentaire et hydrique n'étaient pas liées à la dose. Une élévation de la glycémie plasmatique a été notée chez les mâles en traitement subchronique. À ces doses très élevées, la barrière d'efflux est débordée et l'inhibition de la FAAH devient également cérébrale, ce qui fait perdre à la molécule sa restriction périphérique. Aucune donnée de sécurité humaine n'existe.

Aucune méthode médico-légale de routine n'existe : la substance n'est pas recherchée dans les dépistages toxicologiques standard et ne figure dans aucun panel cannabinoïde. Dans les travaux précliniques, le dosage se fait par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, dans le plasma et les tissus, avec des seuils de sensibilité de l'ordre du picogramme par millilitre.

1. 1.Clapper JR et al., Anandamide suppresses pain initiation through a peripheral endocannabinoid mechanism, Nature Neuroscience, 2010PMID 20852626
2. 2.Moreno-Sanz G et al., The ABC membrane transporter ABCG2 prevents access of FAAH inhibitor URB937 to the central nervous system, Pharmacological Research, 2011PMID 21767647
3. 3.Moreno-Sanz G et al., Pharmacological characterization of the peripheral FAAH inhibitor URB937 in female rodents, British Journal of Pharmacology, 2012PMID 22774772
4. 4.Moreno-Sanz G et al., Synthesis and structure-activity relationship studies of O-biphenyl-3-yl carbamates as peripherally restricted FAAH inhibitors, Journal of Medicinal Chemistry, 2013PMID 23822179
5. 5.Vozella V et al., Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety studies on URB937 in rats, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2019PMID 31579946
6. 6.PubChem, composé CID 53394762 (URB937), National Library of Medicine