WOBE437

Formula

C₂₂H₃₃NO₃

Molar mass

359.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

137700154

First described

Décrite en 2017 par l'équipe de Jürg Gertsch (Université de Berne) et de Karl-Heinz Altmann (ETH Zurich), dans un article des Proceedings of the National Academy of Sciences. La molécule est le produit d'un programme d'optimisation chimique mené autour de la guinéensine, une alcamide du poivre (genre Piper) identifiée quelques années plus tôt comme inhibiteur naturel de la recapture de l'anandamide. Une série d'environ quatre-vingts analogues publiée en 2021 n'a produit aucun composé plus puissant.

Origin

An entirely synthetic molecule. It is present neither in cannabis nor in any known plant; only its alkamide skeleton draws on the piperamides of pepper. WOBE437 is distributed as a laboratory reagent and enters into no consumer product, whether food or cosmetic.

InChIKey

LAHLFCSEHHJQRN-AQASXUMVSA-N

Editorial estimate, not clinical.

WOBE437 is the lead compound of a class of pharmacological tools called selective endocannabinoid reuptake inhibitors. Instead of activating the cannabinoid receptors, it is thought to slow the entry of anandamide and 2-arachidonoylglycerol into cells, which locally prolongs their signal without touching the degradative enzymes FAAH and MAGL. The original paper reports an IC50 of around 10 nM on anandamide uptake and an absence of direct affinity for CB1 as for CB2. In the mouse, the molecule is orally bioavailable, reaches the brain in under twenty minutes and is cleared from it in about three hours; the effects described, a reduction of anxiety, of inflammatory pain and of the severity of an autoimmune encephalomyelitis, disappear in the presence of antagonists of CB1, CB2, TRPV1 or PPARγ depending on the protocol. This picture must be read with caution: an independent team demonstrated in 2022 three off-target proteins, SCCPDH, VAT1 and ferrochelatase, and observed in neuroblastoma culture a modulation of uptake the inverse of that expected. The postulated endocannabinoid transporter has still not been isolated, no clinical trial has been conducted and human data are entirely lacking.

No known biological pathway: WOBE437 is produced by no living organism. It is obtained chemically, by formation of an amide bond between a twelve-carbon dienoic acid and 3,4-dimethoxyphenethylamine. The starting skeleton, that of the pepper alkamides, is the only link with the plant world.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule. It is present neither in cannabis nor in any known plant; only its alkamide skeleton draws on the piperamides of pepper. WOBE437 is distributed as a laboratory reagent and enters into no consumer product, whether food or cosmetic.

Status

Unscheduled

Alcamide de synthèse de type N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)dodéca-2,4-diénamide, apparentée aux pipéramides du poivre. Ce n'est pas un cannabinoïde au sens structural : la molécule ne possède ni noyau résorcinol, ni chaîne alkyle latérale, ni cycle terpénique caractéristiques des phytocannabinoïdes. Elle se rapproche davantage des amides d'acides gras, ce qui explique sa forte lipophilie.

Chez la souris, WOBE437 est biodisponible par voie orale : le pic plasmatique et le pic cérébral sont atteints en vingt minutes ou moins, avec environ 470 pmol/g dans le cerveau après une dose de 50 mg/kg, soit une concentration cérébrale estimée proche de 400 nM. Le volume de distribution apparent est très élevé, ce qui reflète une lipophilie marquée et une rétention tissulaire importante. Les concentrations les plus fortes se retrouvent dans le foie, puis le rein et la rate. La molécule est éliminée du cerveau en environ 180 minutes. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé en détail. Des essais sur microsomes hépatiques humains et murins mettent en évidence une clairance intrinsèque mesurable, plus rapide avec les microsomes humains qu'avec les microsomes de souris, ce qui oriente vers une prise en charge hépatique oxydative. La fonction amide et les deux groupements méthoxy du noyau aromatique sont les points de transformation attendus, mais aucun métabolite n'a été formellement identifié dans la littérature publiée.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée. Dans les modèles murins, des administrations répétées de 10 mg/kg pendant vingt jours ont été tolérées, sans catalepsie, sans altération notable de la locomotion, sans variation significative de la température corporelle et sans désensibilisation du récepteur CB1. Ces observations ne constituent pas une évaluation de sécurité : il n'existe ni dose sans effet établie, ni donnée d'exposition humaine, ni étude de génotoxicité, ni étude de toxicité pour la reproduction. L'identification de la ferrochélatase parmi les protéines liées invite à la prudence, cette enzyme intervenant dans la dernière étape de la synthèse de l'hème.

Aucune méthode de dépistage de routine n'existe et la molécule n'est recherchée dans aucun panel toxicologique courant, urinaire ou sanguin. Les travaux publiés la quantifient dans le plasma et les tissus par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec étalons internes. Elle n'a fait l'objet d'aucun signalement au système d'alerte précoce européen sur les nouvelles substances psychoactives, ce qui reflète l'absence de circulation hors du cadre académique.

1. 1.Chicca A, Nicolussi S, Bartholomäus R, et al. Chemical probes to potently and selectively inhibit endocannabinoid cellular reuptake. PNAS, 2017PMID 28584105
2. 2.Reynoso-Moreno I, Chicca A, Flores-Soto ME, et al. The Endocannabinoid Reuptake Inhibitor WOBE437 Is Orally Bioavailable and Exerts Indirect Polypharmacological Effects via Different Endocannabinoid Receptors. Front Mol Neurosci, 2018PMID 29910713
3. 3.Gagestein B, Stevens AF, Fazio D, et al. Chemical Proteomics Reveals Off-Targets of the Anandamide Reuptake Inhibitor WOBE437. ACS Chem Biol, 2022PMID 35482948
4. 4.Reynoso-Moreno I, Tietz S, Vallini E, et al. Selective Endocannabinoid Reuptake Inhibitor WOBE437 Reduces Disease Progression in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. ACS Pharmacol Transl Sci, 2021PMID 33860200
5. 5.Mäder P, Bartholomäus R, Nicolussi S, et al. Synthesis and Biological Evaluation of Endocannabinoid Uptake Inhibitors Derived from WOBE437. ChemMedChem, 2021PMID 32369259
6. 6.PubChem, CID 137700154, WOBE437 (identifiants et descripteurs structuraux)