WWL70

Formula

C₂₇H₂₃N₃O₃

Molar mass

437.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

17759121

First described

Décrit en 2007 par Weiwei Li, Jacqueline Blankman et Benjamin Cravatt, au Scripps Research Institute, dans un travail de protéomique fonctionnelle publié au Journal of the American Chemical Society. Une bibliothèque de carbamates a été criblée contre le protéome des sérine hydrolases par profilage d'activité compétitif, ce qui a permis d'isoler WWL70 comme inhibiteur d'une hydrolase alors mal caractérisée, ABHD6. Sa place dans la signalisation du 2-arachidonoylglycérol a été établie en 2010 par les équipes de Nephi Stella et de Benjamin Cravatt.

Origin

A synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. WWL70 exists solely as a laboratory reagent, supplied to research teams to study endocannabinoid metabolism. It enters into no medicine, no food supplement and no consumer product.

InChIKey

QTWNORFUQILKJL-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

WWL70 is a carbamate that covalently inhibits alpha/beta-hydrolase domain 6 (ABHD6), a membrane serine hydrolase responsible for a minor but strategically placed fraction of the degradation of 2-arachidonoylglycerol. Competitive activity-based profiling puts its IC50 at around 70 nM at ABHD6, a value measured at about 285 nM at the recombinant human enzyme with a fluorogenic substrate; at these concentrations monoacylglycerol lipase, which carries out most of the hydrolysis of brain 2-AG, is untouched. Blocking ABHD6 therefore does not alter the global 2-AG pool, unlike inhibition of MAGL, but lets 2-AG accumulate in a manner dependent on neuronal activity: this is enough to bring about a CB1-dependent long-term depression in the cortex and to strengthen the CB2 responses of immune cells. WWL70 itself does not interact directly with CB1 or with CB2. Interpretation calls for caution: in mice, its anti-inflammatory and antinociceptive effects persist in the presence of cannabinoid antagonists and are reproduced neither by knockout of the ABHD6 gene nor by other inhibitors of the same enzyme, the molecule also lowering the expression of cyclooxygenase 2 and of the prostaglandin E synthases. A re-evaluation published in 2018 concludes that the benefit attributed to ABHD6 blockade in demyelination models remains modest and partly off-target. Human data are entirely lacking.

No natural biosynthetic pathway: WWL70 is a purely synthetic compound, obtained by carbamate chemistry from a biphenyl phenol. It does not derive from cannabigerol and is produced by no plant or animal.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. WWL70 exists solely as a laboratory reagent, supplied to research teams to study endocannabinoid metabolism. It enters into no medicine, no food supplement and no consumer product.

Status

Unscheduled

Carbamate biaryle entièrement synthétique : un motif biphényle portant une fonction carboxamide, estérifié en carbamate N-méthylé dont l'azote porte un groupe benzyle substitué par une pyridine. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes du chanvre, qui reposent sur un squelette terpénophénolique.

Les paramètres pharmacocinétiques de WWL70 n'ont pas été publiés : ni biodisponibilité, ni demi-vie plasmatique, ni rapport de concentration entre cerveau et plasma. Ce que la littérature établit reste indirect : administré par voie intrapéritonéale chez le rongeur, il inhibe l'activité ABHD6 dans le système nerveux central, ce qui suppose un passage de la barrière hémato-encéphalique. Comme les autres carbamates de cette série, il agit de façon covalente, si bien que la durée de l'effet dépend du renouvellement de l'enzyme plutôt que de l'élimination du composé. Aucune donnée humaine n'existe.

Le devenir métabolique de WWL70 n'a pas été caractérisé. Le mécanisme d'inhibition transfère la fonction carbamate sur la sérine catalytique de l'enzyme cible et libère le phénol biphénylique comme groupe partant, mais aucune étude n'a identifié les métabolites circulants ni les enzymes de phase I et de phase II impliquées. Les voies de conjugaison et d'excrétion restent inconnues.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été conduite sur WWL70 : pas de dose sans effet nocif observé, pas de toxicité à doses répétées, pas de génotoxicité, pas d'évaluation de la reproduction. Les publications précliniques ne signalent pas d'effet indésirable manifeste chez des rongeurs traités plusieurs jours de suite, mais ces protocoles ne visaient pas à détecter une toxicité et portent sur de petits effectifs. Deux réserves comptent : la molécule agit par acylation covalente, un mécanisme qui expose à des réactions avec d'autres sérine hydrolases, et ses effets hors cible sur la voie des prostaglandines sont établis. Aucune donnée humaine n'est disponible, et aucun usage humain n'est justifié.

Aucune méthode analytique dédiée à WWL70 n'a été publiée en toxicologie médico-légale, et le composé n'apparaît pas dans les bibliothèques spectrales de routine. Il n'est pas recherché par les dépistages cannabinoïdes, qui ciblent le THC et ses métabolites, et un immunoessai cannabinoïde ne le détecterait pas. En recherche, son action est suivie indirectement par profilage d'activité des sérine hydrolases et par dosage du 2-arachidonoylglycérol en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, plutôt que par dosage du composé lui-même.

1. 1.Li W, Blankman JL, Cravatt BF. A functional proteomic strategy to discover inhibitors for uncharacterized hydrolases. J Am Chem Soc. 2007 (identification de WWL70 comme inhibiteur d'ABHD6)PMID 17629278
2. 2.Marrs WR et al. The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nat Neurosci. 2010PMID 20657592
3. 3.Cao JK, Kaplan J, Stella N. ABHD6: its place in endocannabinoid signaling and beyond. Trends Pharmacol Sci. 2019PMID 30853109
4. 4.Alhouayek M et al. Implication of the anti-inflammatory bioactive lipid prostaglandin D2-glycerol ester in the control of macrophage activation and inflammation by ABHD6. PNAS. 2013PMID 24101490
5. 5.Tanaka M et al. WWL70 attenuates PGE2 production derived from 2-arachidonoylglycerol in microglia by ABHD6-independent mechanism. J Neuroinflammation. 2017PMID 28086912
6. 6.Wen J et al. WWL70 protects against chronic constriction injury-induced neuropathic pain in mice by cannabinoid receptor-independent mechanisms. J Neuroinflammation. 2018PMID 29310667
7. 7.Re-examining the potential of targeting ABHD6 in multiple sclerosis. Neuropharmacology. 2018 (effets hors cible de WWL70, bénéfice modeste)PMID 30171986
8. 8.Biochemical and proteomic characterization of recombinant human alpha/beta hydrolase domain 6. Sci Rep. 2019 (IC50 de WWL70 sur ABHD6 humaine)PMID 30696836
9. 9.Tchantchou F, Zhang Y. Selective inhibition of alpha/beta-hydrolase domain 6 attenuates neurodegeneration in a mouse model of traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2013PMID 23151067
10. 10.PubChem, composé CID 17759121 (WWL70), noms et identifiants