PALDAN-palmitoyl-dopamine

Formula

C₂₄H₄₁NO₃

Molar mass

391.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

16759163

First described

Mis en évidence en 2003 par Chu et ses collègues, par spectrométrie de masse, dans des extraits de striatum bovin, aux côtés du N-oléoyl-dopamine et du N-stéaroyl-dopamine, dans le prolongement de la caractérisation du NADA en 2002. Son rôle de composant dit « entourage » a été décrit en 2004 par De Petrocellis, Di Marzo et leurs collaborateurs.

Origin

An endogenous mammalian lipid, absent from cannabis and from any documented plant source. PALDA was identified in bovine nervous tissue, particularly the striatum, and subsequently found in the rat; it is present there in trace amounts, with no precise concentration published.

InChIKey

TWJJFOWLTIEYFO-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PALDA belongs to the N-acyl-dopamine family, whose leading member is NADA. Unlike the latter, it does not activate the TRPV1 channel: in HEK293 cells expressing the receptor it causes no calcium influx, and injected into the rat it produces neither spontaneous pain behaviour nor thermal hyperalgesia. Its documented activity is indirect: from 0.1 to 10 µM, it shifts the EC50 of NADA at TRPV1 from about 90 nM to about 30 nM and also potentiates anandamide, behaviour described as an 'entourage' effect. No notable affinity has been reported for CB1 or CB2. Beyond the vanilloid route, work on RBL-2H3 mast cells identifies PALDA as the most active of the N-acyl-dopamines studied against degranulation triggered by IgE complexes, with inhibition of the release of beta-hexosaminidase and TNF-alpha in the low micromolar range, accompanied by reduced phosphorylation of Syk, ERK1/2, Akt, cPLA2 and 5-lipoxygenase. All of this remains confined to the cell and to the animal: human data are entirely lacking, no clinical study exists, and the fate of the molecule given from outside has not been characterised.

Formation by amide conjugation between dopamine and palmitic acid. Two pathways are proposed for the N-acyl-dopamine family: a condensation catalysed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) when the substrates are abundant, and a route passing through an N-acyl-tyrosine transformed by tyrosine hydroxylase and then by aromatic amino acid decarboxylase. For PALDA itself, the exact pathway is not demonstrated.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous mammalian lipid, absent from cannabis and from any documented plant source. PALDA was identified in bovine nervous tissue, particularly the striatum, and subsequently found in the rat; it is present there in trace amounts, with no precise concentration published.

Status

Endogenous

N-acyl-dopamine (amide d'acide gras), conjugué de l'acide palmitique C16:0 et de la dopamine ; congénère saturé du NADA au sein de la famille des endovanilloïdes.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine. Amide lipophile à chaîne saturée en C16, le PALDA est très peu soluble en milieu aqueux et fortement associé aux membranes, ce qui limite sa diffusion libre. Les seules mesures disponibles dans la famille des N-acyl-dopamines portent sur le N-oléoyl-dopamine chez le rongeur, où le passage vers le tissu cérébral après administration systémique reste faible. Ni biodisponibilité orale, ni demi-vie, ni volume de distribution n'ont été publiés pour cette molécule.

Non caractérisé directement. Par analogie avec les autres N-acyl-dopamines, deux voies sont attendues : l'hydrolyse de la liaison amide par la FAAH, qui libère dopamine et acide palmitique, et la O-méthylation du noyau catéchol par la COMT, seule voie confirmée expérimentalement pour le N-oléoyl-dopamine. La sulfatation et la glucuronoconjugaison du catéchol sont plausibles mais n'ont pas été documentées pour le PALDA.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucun rapport de cas humain, aucun signalement de toxicité aiguë. Chez le rat, le PALDA administré en périphérie s'est révélé inactif dans les tests de douleur thermique, à la différence du NADA et du N-oléoyl-dopamine. Le signal à retenir n'est donc pas une toxicité propre mais un effet de potentialisation : en abaissant le seuil d'activation de TRPV1 par le NADA, la molécule peut amplifier des réponses nociceptives et inflammatoires, ce qui a été observé pour son congénère stéaroylé lors d'une co-injection. La sécurité chez l'humain n'est pas établie.

Identification et quantification par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, technique employée lors de sa mise en évidence dans les extraits de striatum bovin. La molécule n'est ciblée par aucun dépistage toxicologique de routine et n'apparaît dans aucune méthode forensique standardisée ; recherchée, elle ne serait pas distinguable d'un fond endogène.

1. 1.Chu CJ et al., N-oleoyldopamine, a novel endogenous capsaicin-like lipid that produces hyperalgesia, J Biol Chem 2003 (identification du PALDA dans le striatum bovin)PMID 12569099
2. 2.De Petrocellis L et al., Actions of two naturally occurring saturated N-acyldopamines on TRPV1 channels, Br J Pharmacol 2004;143:251-256PMID 15289293
3. 3.Connor M, Vaughan CW, Vandenberg RJ, N-acyl amino acids and N-acyl neurotransmitter conjugates, Br J Pharmacol 2010;160:1857-1871PMID 20649585
4. 4.Yoo JM, Park ES, Kim MR, Sok DE, Inhibitory effect of N-acyl dopamines on IgE-mediated allergic response in RBL-2H3 cells, Lipids 2013;48:383-393PMID 23377981
5. 5.Grabiec U, Dehghani F, N-arachidonoyl dopamine: a novel endocannabinoid and endovanilloid, Cannabis Cannabinoid Res 2017;2:183-196
6. 6.Zajac D et al., Metabolism of N-acylated-dopamine, PLOS ONE 2014DOI 10.1371/journal.pone.0085259
7. 7.PubChem, N-palmitoyldopamine, CID 16759163