S-777469

Formula

C₂₃H₂₇FN₂O₄

Molar mass

414.50 g·mol⁻¹

CAS

885496-53-7

PubChem CID

57331749

First described

Molécule issue des laboratoires Shionogi, au Japon. La série chimique et l'identification du composé ont été publiées en 2012 par Odan et coll. dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, au terme d'une optimisation des relations structure-activité autour du motif 3-carbamoyl-2-pyridone. Le développement clinique avait en réalité commencé plus tôt : deux essais chez des patients atteints de dermatite atopique ont été enregistrés par Shionogi et conduits entre 2007 et 2009. La caractérisation pharmacologique détaillée a suivi entre 2014 et 2017, puis une équipe universitaire néo-zélandaise a repris la molécule en 2023 comme point de départ chimique sous le nom de code UOSS77.

Origin

An entirely synthetic substance, produced by industrial medicinal chemistry. It exists in no plant, does not form in hemp and is not produced by the human body. Its purpose is pharmacological: to serve as a selective probe of the CB2 receptor and, originally, as an orally active antipruritic drug candidate. It has never been marketed or authorised as a medicine.

InChIKey

JIYXOJFSPOFZPY-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

S-777469 belongs to the 3-carbamoyl-2-pyridone chemical family and shares no structure with the plant cannabinoids. Its interest lies in its selectivity: it activates the CB2 receptor with an affinity measured at a pKi of 6.73 at the human receptor, whereas it displaces the ligands of the CB1 receptor only very partially, which in principle rules out the central effects associated with THC. On the signalling pathways, it acts as a full agonist on cyclic AMP inhibition and as a partial agonist on beta-arrestin 2 recruitment, with no measurable bias between the two. In rodents, oral administration dose-dependently reduces scratching provoked by compound 48/80, by histamine, by substance P or by serotonin, an effect abolished by the CB2 antagonist SR144528; the molecule also inhibits histamine-induced peripheral nerve firing, reduces epidermal thickness and limits the infiltration of mast cells and eosinophils in dermatitis models. That is where the demonstration stops. In humans, the substance is well absorbed orally and extensively metabolised, but the two clinical trials conducted in patients with atopic dermatitis between 2007 and 2009 gave rise to no posting of results on the public register, and the programme was discontinued. No therapeutic benefit is established in humans, and human medium- and long-term safety data are lacking.

No known biological route: the molecule is entirely synthetic and has no natural precursor. Its 3-carbamoyl-2-pyridone skeleton belongs to pharmaceutical synthetic chemistry and lies outside the cannabigerol pathway that gives rise to the hemp cannabinoids.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic substance, produced by industrial medicinal chemistry. It exists in no plant, does not form in hemp and is not produced by the human body. Its purpose is pharmacological: to serve as a selective probe of the CB2 receptor and, originally, as an orally active antipruritic drug candidate. It has never been marketed or authorised as a medicine.

Status

Unscheduled

Dérivé 3-carbamoyl-2-pyridone, c'est à dire un 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide portant un groupe 4-fluorobenzyle sur l'azote et un acide cyclohexane-1-carboxylique sur l'amide. Ligand CB2 dit non cannabinoïde : aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes du chanvre, ni avec les structures indoliques ou indazoliques des cannabinoïdes de synthèse récréatifs.

Composé actif par voie orale. Chez le rat et chez le chien, la biodisponibilité mesurée se situe entre 50 et 70 %, avec une excrétion principalement biliaire puis fécale, achevée pour l'essentiel en moins de 48 heures. Chez des volontaires sains ayant reçu une dose orale marquée au carbone 14, la radioactivité totale est absorbée rapidement et le pic plasmatique survient vers la quatrième heure. La molécule inchangée ne représente qu'environ 30 % de la radioactivité circulante, ce qui traduit une transformation métabolique importante. L'élimination se fait majoritairement par les fèces.

Le métabolisme est extensif et bien documenté chez l'animal comme chez l'humain. Les deux principaux métabolites circulants chez l'humain sont le dérivé 5-carboxylique et le dérivé 5-hydroxyméthyle ; un glucuronide d'acyle et diverses formes hydroxylées sont retrouvés chez le rat et chez le chien, sans qu'aucun métabolite propre à l'espèce humaine n'ait été identifié. La formation des deux métabolites oxydés est catalysée par le cytochrome CYP2C9. Une divergence notable a été décrite entre les essais sur hépatocytes ou microsomes et l'observation clinique : les acides gras à longue chaîne, dont l'acide arachidonique, l'acide alpha-linolénique, l'acide oléique et l'acide myristique, inhibent l'oxydation par le CYP2C9, tandis que l'albumine sérique la favorise, ce qui explique la sous-estimation de la voie oxydative in vitro.

Les données publiées restent limitées. Les travaux non cliniques ont conclu que le rat et le chien constituaient des espèces pertinentes pour l'évaluation toxicologique, mais les rapports de toxicité eux-mêmes n'ont pas été rendus publics dans la littérature accessible. Deux essais cliniques chez des patients atteints de dermatite atopique, dont un mené sur douze semaines auprès de plus de deux cents participants, comportaient la tolérance parmi leurs critères d'évaluation ; aucun résultat n'a été déposé sur le registre public et le programme a été arrêté. En l'absence d'activité significative sur CB1, aucun effet psychoactif n'est attendu, mais les données humaines de sécurité manquent et la molécule n'a jamais été autorisée comme médicament. La dépendance de son métabolisme oxydatif au seul CYP2C9 laisse par ailleurs présager un potentiel d'interactions médicamenteuses qui n'a pas été caractérisé publiquement.

La molécule n'est pas recherchée en toxicologie analytique de routine et ne figure pas parmi les cannabinoïdes de synthèse surveillés sur le marché des nouvelles substances psychoactives, faute d'usage récréatif documenté. En contexte expérimental, elle est dosée dans les matrices biologiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Une méthode d'imagerie par spectrométrie de masse MALDI, appuyée sur des étalons préparés en tissu de substitution, a été publiée pour cartographier sa distribution dans les organes de la souris, avec une bonne concordance entre les deux approches.

1. 1.Odan M et al. Discovery of S-777469: an orally available CB2 agonist as an antipruritic agent. Bioorg Med Chem Lett, 2012.PMID 22444677
2. 2.Haruna T et al. S-777469, a novel cannabinoid type 2 receptor agonist, suppresses itch-associated scratching behavior in rodents through inhibition of itch signal transmission. Pharmacology, 2015.PMID 25721168
3. 3.Haruna T et al. The inhibitory effect of S-777469, a cannabinoid type 2 receptor agonist, on skin inflammation in mice. Pharmacology, 2017.PMID 28214870
4. 4.Sharma R et al. Novel cannabinoid receptor 2 (CB2) low lipophilicity agonists produce distinct cAMP and arrestin signalling kinetics without bias. Int J Mol Sci, 2023 (données de liaison pour UOSS77 / S-777469).PMID 37047385
5. 5.Sekiguchi K et al. Non-clinical evaluation of the metabolism, pharmacokinetics and excretion of S-777469, a new cannabinoid receptor 2 selective agonist. Xenobiotica, 2014.PMID 23763649
6. 6.Sekiguchi K et al. The metabolism and pharmacokinetics of [14C]-S-777469, a new cannabinoid receptor 2 selective agonist, in healthy human subjects. Xenobiotica, 2015.PMID 25180977
7. 7.Sekiguchi K et al. In vitro inhibition and enhancement of liver microsomal S-777469 metabolism by long-chain fatty acids and serum albumin. Xenobiotica, 2016.PMID 26677906
8. 8.Takai N et al. Quantification of small molecule drugs in biological tissue sections by imaging mass spectrometry using surrogate tissue-based calibration standards. Mass Spectrom (Tokyo), 2014.PMID 24738041
9. 9.ClinicalTrials.gov NCT00703573, essai de phase 2 de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 2008-2009, achevé, aucun résultat déposé).
10. 10.ClinicalTrials.gov NCT00697710, essai de phase 1b/2a de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 2007-2008, achevé).