STS-135STS-135 (5F-APICA)

Formula

C₂₄H₃₁FN₂O

Molar mass

382.50 g·mol⁻¹

CAS

1354631-26-7

PubChem CID

57404059

First described

Le STS-135 appartient à la troisième génération de cannabinoïdes de synthèse, celle des carboxamides, apparue sur le marché des produits à fumer au début des années 2010. Il dérive de l'APICA (SDB-001) par l'ajout d'un atome de fluor en bout de chaîne pentyle. Sa caractérisation pharmacologique de référence revient à Banister et collaborateurs, en 2015, dans une série comparant huit agonistes de synthèse à leurs analogues terminalement fluorés.

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism. It circulates as a powder imported in bulk, then sprayed onto an inert plant support sold as fake cannabis, or incorporated into vaping liquids. The only lawful productions are analytical standards intended for toxicology laboratories.

InChIKey

COYHGVCHRRXECF-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

STS-135 is a synthetic agonist of cannabinoid receptors of the adamantylated indole-3-carboxamide family, a terminally fluorinated analogue of APICA (SDB-001). It activates CB1 and CB2: in the functional series of Banister and colleagues (2015), the eight compounds compared activate CB1 with EC50 values from 2.8 to 1959 nM and CB2 with EC50 values from 6.5 to 206 nM, terminal fluorination generally improving potency at CB1 by a factor of 2 to 5. In rats, these molecules induce dose-dependent hypothermia and bradycardia between 0.3 and 10 mg/kg. Its hepatic oxidative metabolism is carried mainly by CYP3A4, and CYP2J2, expressed in cardiovascular tissue, also metabolises it efficiently (Km of 11.4 µmol/L). An important point for reading the risk: the work of Longworth and colleagues (2017) shows that the metabolites of this class lacking a carboxylic acid function retain marked agonist activity, so that metabolism does not extinguish the effect. No human dose is characterised.

No biological route: this is an indole-3-carboxamide obtained by synthesis. The skeleton combines an indole core bearing a 5-fluoropentyl chain on its nitrogen, and at position 3 a carboxamide function linked to an adamantyl group. The molecule is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism. It circulates as a powder imported in bulk, then sprayed onto an inert plant support sold as fake cannabis, or incorporated into vaping liquids. The only lawful productions are analytical standards intended for toxicology laboratories.

Status

Narcotic: generic clause

Indole-3-carboxamide de troisième génération. Le cœur est un noyau indole, le lien une fonction carboxamide en position 3, la queue une chaîne 5-fluoropentyle portée par l'azote indolique, et la tête un groupement adamantyle. Le STS-135 est l'analogue terminalement fluoré de l'APICA (SDB-001), dont il ne diffère que par cet atome de fluor. La fluoration terminale est un motif récurrent des séries de synthèse conçues pour échapper aux classements nominatifs.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine publiée : ni biodisponibilité, ni Tmax, ni demi-vie ne sont caractérisés. Les voies d'exposition observées sont l'inhalation de végétaux imprégnés et le vapotage. Chez le rat, ces composés produisent une hypothermie et une bradycardie dose-dépendantes entre 0,3 et 10 mg/kg ; classé sur l'amplitude et la durée de l'hypothermie, le STS-135 se situe au même rang que l'APICA et le XLR-11, en retrait du PB-22 et du JWH-018.

Le métabolisme oxydatif hépatique est porté principalement par le CYP3A4. Le CYP2J2, exprimé dans le tissu cardiovasculaire, métabolise également le STS-135 de façon efficace, avec un Km de 11,4 µmol/L, ce qui constitue une piste d'explication pour la toxicité cardiaque observée avec cette classe. Les deux métabolites majoritaires sont un dérivé mono-hydroxylé et un dérivé di-hydroxylé, le second paraissant issu d'une oxydation supplémentaire du premier. Les métabolites de cette classe qui ne portent pas de fonction acide carboxylique conservent une activité agoniste marquée sur CB1 (EC50 de 14 à 787 nM) et CB2 (EC50 de 5,5 à 291 nM).

Les cannabinoïdes de synthèse de cette génération sont associés à des incidents cardiovasculaires, à des convulsions et à des décès. Pour le STS-135, des palpitations, des vertiges et une sédation sont rapportés à des doses faibles, et une anxiété extrême ou une perte de connaissance aux expositions plus élevées. Aucune dose humaine sûre n'est établie. La teneur des produits imprégnés varie fortement d'un lot à l'autre et à l'intérieur d'un même sachet, ce qui rend tout dosage impossible pour la personne qui consomme.

Le STS-135 échappe aux immunoessais cannabis urinaires courants, qui ciblent le métabolite carboxylique du THC : un dépistage négatif n'exclut donc pas une consommation. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, et porte sur les métabolites plutôt que sur la molécule mère, la fenêtre de détection du composé inchangé étant très courte. Les dérivés mono-hydroxylé et di-hydroxylé constituent les marqueurs d'exposition les plus utiles.

1. 1.Banister et coll. 2015 : fluor bioisostère et activité fonctionnelle CB1/CB2PMID 25921407
2. 2.Longworth et coll. 2017 : pharmacologie des métabolites d'APICA et STS-135PMID 28574245
3. 3.Identification des cytochromes P450 du métabolisme oxydatif du STS-135 (2020)PMID 32003945